Il suffit de se balader dans le quartier de Néa Smýrni , dans la banlieue d’Athènes, pour percevoir ce que représente le Panionios pour la population. Des tags et fresques à foison, avec ce bleu et ce rouge caractéristiques du club. Mais ce quartier abrite plus qu’une équipe de foot. C’est à cet endroit que l’on trouve une composante majeure de la Grèce actuelle : les descendants des réfugiés de Smyrne (Izmir, en Turquie, actuellement), et ceux de la côte ionienne de l’Asie mineure, arrivés dans les années 30. Parce que le Panionios a le poids de l’histoire sur les épaules.
Le club est fondé en 1890 à Smyrne, sous le nom de (Mousikό kai Gymnastikό Syllogo « Orfeus »), club musical et sportif « Orfeus ». Il s’agit du plus ancien club de Football Grecque, ce qui lui vaut son surnom de « Istorikos ».
En 1893, certains membres de l’association décident de fonder une section à part, (l’Athlitikό Syllogo « Gymnàsion »), entièrement vouée à la pratique du sport. Le club et participe ainsi à ses premières compétitions sportives.
En 1898, « Orfeus » et « Gymnàsion » fusionnent pour donner naissance au Panionios Gymnastikos Syllogos Smyrnis.
Après la défaite militaire grecque lors de la guerre gréco-turque en 1922, et le rapatriement des Grecs de la ville de Smyrne (Izmir) en Grèce, le club s’installe à Athènes, dans le quartier de Néa Smyrni (« La nouvelle Smyrne »).
Lors de la saison 1969/1970, il connait sa première campagne européenne, en participant à la Coupe de l’UEFA.
L’équipe atteint les 1/4 de finale de la Coupe d’Europe des vainqueurs de coupe de football 1998-1999, éliminée par la Lazio Rome.
Lors de son histoire le club a remporté deux Coupes de Grèce en 1979 et 1998.
Panionios fut également le club formateur ou révélateur des trois grands buteurs grecs des années 1980, Níkos Anastópoulos, Dimitrios Saravakos et Thomas Mavros, ou plus récemment de Panayótis Fýssas (Champion d’Europe 2004), Aléxandros Tziólis (passé par Monaco), ou Ioánnis Maniátis (Olympiakos, Standard).